הקשר ההורמונלי לסרטן שד

19/04/2020

פרופ איתן פאר
הקדמה-

תאי הגזע שמהם מתפתחת רקמת השד נוצרים בחיים התוך רחמיים. לתאים אלו יש קולטנים להורמונים , כלומר יש לתאים אלו היכולת להגיב להורמונים הנשיים. וכך הורמונים אלו יכולים לפעול על אותם תאי גזע בשד ולגרום להתפתחות של רקמת שד בשלה.

כאשר השחלה מתחילה ליצר הורמונים, סביב גיל 10.5 בממוצע, כלומר כשנתיים לפני קבלת המחזור הראשון, אז מתחילה התפתחות ניצני השד. ההתפתחות מגיעה לבשלות רק לאחר לפחות שנתיים מקבלת המחזור הראשון. ישנו שלב נוסף של התפתחות וגדילת השדיים- בהריון, אז הרמה ההורמונאלית הגבוהה של הורמוני השלייה גורמת לשדיים להכפיל את הנפח שלהם על מנת ליצר חלב להניק את התינוק. גודל השד לא נקבע ע'י הרקמה התפקודית, כלומר הרקמה המייצרת חלב, אלא לפי כמות השומן שיש בו, וכאן הגנטיקה ומבנה הגוף משחקים תפקיד.

אורך החיים של בני האדם השתנה דרמטית לאחר גילוי אנטיביוטיקה –( פניצילין- אלכסנדר פלמיג) בתחילת המאה הקודמת. הדברה של גורמים דלקתיים גררה הכפלה בתוחלת החיים. בשנת 1900 תוחלת החיים הממוצעת הייתה 46.4 שנים לנשים ובשנת 2000- 84 שנים. אבל השחלות, המקור של היצור של הורמוני המין הנשיים מתפקדות רק עד סביב גיל חמישים – כפי שהיה צפוי מתוחלת החיים בטבע לפני עידן האנטיביוטיקה. משמעות הדבר  - כיום נשים ממשיכות לחיות כ-40-35 שנים לאחר שהשחלות כבר לא מתפקדות , וזה גיל המעבר.

סרטן שד-

זהו הסרטן השכיח ביותר בנשים. במהלך החיים 12% מהנשים יחלו בסרטן שד. וזה כמובן תלוי גיל. בגיל 40 שכיחות סרטן שד הוא -13893:. די נדיר, ובעיקר תלוי בתורשה גנטית- מוטציות בגנים שונים כגון BRCA1,2   ו CHEK 2 . זה עדין הגיל בו יש מחזורים ופעילות הורמונאלית שחלתית. בגיל 50 חל זינוק דרמטי בשכיחות סרטן השד – 1:52 נשים. וזה הגיל סביבו מרבית הנשים מפסיקות לקבל מחזורים סדירים – בממוצע גיל הכניסה לגיל המעבר הוא 46-54. ומה שעוד יותר מדהים זו העובדה שכל עשור שאישה מתרחקת מגיל הכניסה שלה לגיל המעבר ( כלומר ללא הורמונים נשיים המגיעים מהשחלות) שכיחות סרטן שד מכפיל עצמו ב 100% ! כלומר בגיל 60 השכיחות כבר 1:24, בגיל 70-1:14, בגיל 80 1:10, בגיל 85-1:9, בגיל 90- 1:7.

ישנם סוגים שונים של סרטני שד. ברובם הגדול- 84-86% יש לתאים הסרטניים בשד קולטנים להורמונים במידה זו או אחרת. ולכן נהוג כיום לבצע ברור אונקוגנטי לסוג זה של סרטני שד ולהמשיך טיפול, לאחר כריתת הגוש הממאיר, בהתאם לתוצאת הברור הנ'ל.

מבחינה ביולוגית – סרטן שד איטי מאד בהתפתחותו. מרגע שמופיע תא סרטני בודד – וסרטן שד תמיד מתחיל מתא סרטני בודד ולא מהשתנות של ממצא שפיר לממאיר, לוקח 90-200 ימים לחלקה לשני תאים והלאה, צריכים מינימום של 40 חלוקות בכדי להגיע לגודל של עד 1 ס'מ, שזה הגודל המינמלי בו ניתן לגלות אותו בממוגרפיה, בדיקה ידנית או אולטרה-סאונד. הכפלה של 90 יום זמן חלוקה ב-40 חלוקות נותנת 3600 ימים. משמעות הדבר שלסרטן שד  לוקח 10 שנים להגיע לגודל המינימאלי בו הוא ניתן לגילוי !

נגזר מכל האמור שבדיקות רוטיניות וממוגרפיה כל שנתיים מגיל 50 ( לפי ההנחיות של משרד הבריאות לגבי נשים שאינן בסיכון משפחתי או אחר ) נותנות מענה רפואי למעקב הולם אחרי השדיים.

 

גיל המעבר-

בחודש הרביעי לחיים התוך רחמיים, בד בבד עם התהוות השחלה, נוצרים קולטנים להורמוני השחלה בכל המערכות השונות של גוף האישה. מבחינה ביולוגית לכך ישנה חשיבות גדולה על מנת להביא את כל המערכות בגוף האישה לתפקוד סינכרוני תקין למלא היעוד הביולוגי של המשכיות המין האנושי- הריון ולידה.

וכאשר השחלה מפסיקה לתפקד, ואין יותר הורמונים שחלתיים, המערכות השונות שביולוגית אמורות לתפקד תחת שליטה הורמונאלית, עכשיו יוצאות מאיזון. ולכך יש השפעות קליניות ניכרות. החל מתופעות מיידיות כגון גלי חום, הפרעות שינה, שינויים במצבי רוח , יובש נרתיקי, השמנה בטנית ועוד, ועד למחלות מאוחרות יותר כגון התקפי לב, אוסטיאופורוזיס. דמנציה וסרטן שד. הפגיעה הנשים היא גם ובעיקר באיכות החיים, אבל גם בתחלואה.

בעבר הרפואה התייחסה לכל האמור כאל מחלות של זקנה. אבל , לאחר שהתגלו הגנים המעלים שכיחות סרטני שד ושחלות, BRCA 1-2 והחלו לכרות שחלות לפני גיל 40, ראו שמחלות אלו, ברובן, נגרמו או הואצו עקב חסר הורמונים. רופאים החלו להמליץ לנשים לקחת את ההורמון  הנשי העיקרי, האסטרוגן, למניעת התחלואה הנ'ל.

ואכן אסטרוגן מנע את תופעות גיל המעבר.

אולם, באמצע שנות השבעים הופיעו מאמרים שהוכיחו שמתן אסטרוגן לבד לנשים עם רחם העלה משמעותית את שכיחות סרטן רירית הרחם. סרטן זה נמנע ע'י תוספת של פרוגסטרון לטיפול האסטרוגני . וכיום חובה לתת פרוגסטרון ביחד עם האסטרוגן לכל הנשים המטופלות ע'י אסטרוגן ולהן יש רחם, להבדיל מנשים שכברו כריתת רחם, להן אין צורך בפרוגסטרון להגנה.

ביולי 2002 התפרסם המחקר הגדול בעולם, מחקר בריאות הנשים (women's health initiative- WHI) בארה'ב. מחקר זה הופסק לאחר מעט יותר מחמש שנים לאור ממצא של תוספת של 8 מקרי סרטן שד על כל 10000 נשים שלקחו הורמונים – אסטרוגן ביחד עם פרוגסטרון לעומת קבוצת הביקורת. לעומת זאת, בקרב הנשים שטופלו ע'י אסטרוגן בלבד, כלומר אלו שהיו ללא רחם, הייתה דווקא ירידה משמעותית בשכיחות סרטני שד לעומת קבוצת הביקורת שלא טופלו הורמונאלי. מאז פרסום תוצאות מחקר זה בעיתונות הפופלרית כולם החלו לדאוג שמא ההורמונים שנשים לוקחות למניעת תסמיני גיל המעבר יגרמו להן לסרטן שד. חלה ירידה משמעותי בשימוש בטיפול הורמונאלי חלופי, והחלו לחפש פתרונות בכל מיני תכשירים ממקור צמחי, ועוד.

ובאותם פרסומים לא הודגש שגילו סרטן שד תוך 5 שנים מרגע שהחלו לטפל בהורמונים , ולא כעבור 10 שנים כפי שציינתי, משמעותו שתאי סרטן השד כבר היו ברקמת השד לפני תחילת הטיפול. פשוט היו לפני שלב הגילוי הקליני.

אבל פחד המונים שהפסיקו לקחת באחת טיפול הורמונאלי גרם  לכך שהרבה מאד מדענים החלו לחקור לעומק, עד לרמה של תכונות מולקולאריות את ההשפעה של הורמונים שונים על רקמת השד.

הקשר ההורמונאלי לסרטן שד-

כאמור הטיפול באסטרוגן בלבד נמצא כמוריד שכיחות סרטני השד. התוספת של הפרוגסטרון לאסטרוגן בנשים עם רחם, למניעת סרטן הרירית הרחם, הוא שהעלה שכיחות סרטן השד. פרוגסטרון  טבעי, כזה הנוצר בשחלות, לא נספג במערכת העיכול. פשוט מתפרק ומופרש. ולכן חייבים ליצר אותו באופן סינטטי עם שינויים במבנה המולקולארי שלו, תוך שמירה על הפעילות הביולוגית שלו ( הגנה על רירית הרחם). ואלו הם הפרוסטאטיבים, הורמוני הפרוגסטרון הסינטטיים המצויים כיום בשימוש קליני. קל ליצר אותו מעבדתית, וכיום נמצאים למעלה משמונים סוגי פרוגסטאטיבים בשימושים קליניים.

וכאשר נכנסו לעומק התובנה המולקולארית , נמצא שלכל אחד ואחד מאותם פרוגסטאטיבים ישנם תכונות ביולוגיות ספציפיות רק לאותה מולקולה, כלומר אין "אפקט עדר" . וזה נתן תובנה הרבה יותר מעמיקה נכונה וספציפית לכל אחד מההורמונים. וכך נמצא שאכן ישנם פרוגסטאטיבים המעודדים שגשוג של תאי סרטן רדומים ברקמת השד, בו בזמן שאחרים או לא משפעים עליהם כלל או אפילו מדכאים אותם. הפרוגסטאטיב בו השתמשו במחקר בריאות הנשים שצוין קודם לכן, ( ונקרא מדרוקסי-פרוגסטרון-אצטאט) שייך לקטגוריה של התכשירים המעודדים התפתחות של תאי סרטן שד רדומים ואפילו מונע חלק מההשפעה המיטיבה של אסטרוגן בהגנה על השד מפני סרטן.

ברור ששימוש בהורמון לא נכון מביא לתוצאה לא רצויה !

מאז הפרוגסטאטיב האמור הוצא משימוש קליני בגיל המעבר והוחלף ע'י דור שלם וחדש של תכשירים שכולם נבדקו לגבי השפעתם על רקמת השד לפני שאושרו לשימוש. במקביל החלו לפתח גם תכשירי שאינם בדיוק פרוגסטאטיבים אבל להם פעולה טובה כמו פרוגסטרון מבחינת הגנה על רירית הרחם ללא ההשפעה המזיקה של חלק מה פרוגסטאטיבים על השד.

השימוש הקליני כיום במגוון התכשירים ההורמונאליים הקיימים,והשונים אחד מהשני בסוגי הפרוגסטאטיב , האסטרוגן, דרך המתן (דרך העורי,דרך הפה, התקן הורמונאלי ישירות לחלל הרחם,נרתיקי וכ'ו) מאפשר לרופאי גיל המעבר להתאים באופן אינדיבידואלי לכל אחת ואחת הטיפול ההולם לה. לדוגמא- מבנה שדיים צפוף וציסטי מחייב התייחסות אחרת וספציפית. שרירנים ברחם מחייבים התייחסות אינדיבידואלית ועוד.

עבודות קליניות רבות היקף על עשרות אלפי נשים הלוקחות טיפולי הורמונאליים כל החיים, בעיקר מארצות סקנדיביה, מאוששות את הממצאים המעבדתיים ומוכיחות בטיחות יחסית של אותם הורמונים חדשים בכל הנוגע לשכיחות של סרטני שד. ואפילו יש כיום עבודות המראות שלאחר החלמה מסרטן שד ניתן להחזיר לחלק מהנשים טיפולים הורמונאליים שיקלו עליהן מפני תסמיני גיל המעבר כגון גלי החום הפרעות שינה ועוד.

לסיכום-

הידע הנרחב והמעמיק ברמות ספציפיות וייחודיות, עד לרמה מולקולארית וגנטית שיש בידינו כיום מאפשר לנו התאמה אישית של טיפול הורמונאלי חלופי לכל אחת ואחת תוך הימנעות משימוש באותם הורמונים שנקשרו בעבודות מחקריות וקליניות כתורמים להתפתחות מהירה יותר של תאי סרטן קיימים ( ולא גורמים להשתנות סרטנית כפי שחששו בעבר). וזה מאפשר לנו כיום לא להגביל את משך לקיחת ההורמונים למספר שנים בלבד. נזכור שהטיפול ההורמונאלי כיום נותן איכות חיים טובה יותר ואפילו הפחתה במחלות כגון אוסטיאופורוזיס ועוד.

לכל החדשות