סרטן רירית הרחם, סרטן המעי הגס וסרטן השד – הקשר לטיפול הורמונלי חלופי בגיל מעבר

27/04/2020

סרטן רירית הרחם, סרטן המעי הגס וסרטן השד – הקשר לטיפול הורמונלי חלופי בגיל מעבר

דר' רווית נחום

מרפאת גיל מעבר, המרכז לבריאות האישה במגדלי הקונקורד בב"ב, שירותי בריאות כללית

 

שיעורי תמותת נשים מסרטן ל 100,000 - בישראל מתגלים בכל שנה כ-90 מקרים חדשים של סרטן שד לכל 100,000 נשים (מנתוני הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה ב-2004), 24 מקרים חדשים של סרטן מעי גס ל100,000 נשים ,13  מקרים של סרטן שחלות, 12 מקרים של סרטן רירית הרחם ו6 מקרים של סרטן צוואר הרחם ל 100,0 נשים בישראל.

סרטן רירית הרחם

אסטרוגן מגביר את חלוקתם וצמיחתם של התאים ברירית הרחם (אנדומטריום) . חשיפה לרמות אסטרוגן בלבד ללא חשיפה לפרוגסטרון על פני זמן (כמו במקרים של נשים עם שחלות פוליציסטיות, השמנת יתר סכרת ועד) , נמצאה כגורם חשוב להתפתחות שינויים טרום ממאירים וממאירים ברירית הרחם. עבודות הראו שמתן טיפול הורמונלי חלופי המכיל אסטרוגן בלבד ללא פרוגסטרון למשך זמן ממושך (מעל שנה?) עלול להעלות את הסיכון להופעת שינויים היפר פלסטיים ברירית הרחם בשכיחות של עד 20%, עם המשך החשיפה לאסטרוגן בלבד יופיעו בהמשך שינויים אטיפיים (טרום ממאירים) ברירית הרחם ובהמשך יגבר הסיכון להתפתחות סרטן רירית הרחם העלול להגיע עד 20% בחשיפה של מעל שנה.

מחקרים רבים בוצעו במטרה להעריך את הסיכון להתפתחות סרטן רירית הרחם בנשים הנוטלות אסטרוגן בלבד, ונמצא שהסיכון הינו פי 20 מול הסיכון של אישה בריאה שאינה נוטלת אסטרוגן. הסיכון לפתח סרטן רירית הרחם עולה עם משך השימוש באסטרוגן בלבד.  הסיכון לפתח סרן רירית הרחם אינו תלי מנון האסטרוגן שבתרופה אלא בגורמי סיכון כגון השמנת יתר ובמשך החשיפה .

לפני מספר שנים התפרסמו עבודה תצפיתית וסקירה נרחבת בנושא של מתן טיפול אסטרוגני חלופי והסיכון של הופעת היפרפלזיה (שיגשוג ביתר) ברירית הרחם ונמצא שמתן טיפול אסטרוגני בלבד מעלה את הסיכון להיפרפלזיה וסרטן רירית הרחם בכל המינונים שניתנו ומשך החשיפה לטיפול בין 1-3 שנים לנשים עם רחם העלתה את הסיכון לממאירות גם במינונים נמוכים של אסטרוגן, אך מתן טיפול הורמונלי חלופי משולב המכיל אסטרוגן ופרוגסטין לא העלה את הסיכון בהשוואה למתן פלאסבו

(The Cocharane Collaboration) 2012

.The Million Women Study 2005

מכאן הובן שבכדי להקטין את הסיכון לסרטן רירית הרחם יש להוסיף פרוגסטרון לטיפול ההורמונלי החלופי, אשר מעכב את צמיחת רירית הרחם וגדילתה ומוריד את הסיכון להתפתחות שינויים טרום ממאירים וממאירים  ברירית הרחם. כאשר הטיפול הפרוגסטטיבי ניתן באופן  יום יומי במקביל לטיפול האסטרוגני (טיפול הורמונלי משולב ממושך) לא נצפתה עליה בסיכון להתפתחות סרטן רירית הרחם בהשוואה לפלסבו.  הסיכון היחסי בשקלול כל העבודות שבוצעו בנושא היה 1.05

 

 

סרטן המעי הגס

סרטן המעי הגס נחשב לסרטן השלישי בשכיחותו בקרב נשים. רוב במחקרים דיווחו על השפעה מגנה/מטיבה של מתן טיפול הורמונלי חלופי בנשים בגיל מעבר על הירידה המשמעותית בסיכון להופעת גידולים שפירים של המעי הגס כגון אדנומות או פוליפים. כמו כן נצפתה ירידה בסיכון לחלות ובתמותה מסרטן המעי הגס באותן נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי חלופי.

פורסמו עבודות רבות בנושא מתן אסטרוגן ומניעת סרטן המעי הגס-  מנגנונים אפשריים המסבירים מניעת סרטן.  רוב המחקרים מראים שההשפעה של מתן אסטרוגן על הירידה בסיכון לסרטן המעי הגס בטיפול עכשווי  הגדלה עם העלייה במספר שנות השימוש.  מחקר "האחיות"  שעקב אחר מעל 100,000 אחיות למשך תקופה של מעל 10 שנים הראה לראשונה ירידה של 35% בסיכון לחלות בסרטן המעי הגס ובהופעת גידולים שפירים של המעי, כמו כן נצפתה עליה בהישרדות וירידה משמעותית בסיכון לתמותה מהמחלה בנשים שחלו בסרטן המעי הגס ומשתמשות בטיפול הורמונלי חלופי. בעבודה מקיפה שפורסמה לפני כ10 שנים בעיתון לנצט ניסו להסביר את המנגנון הפעולה של אסטרוגן במניעת סרטן המעי הגס- מסתבר שקיימים קולטנים לאסטרוגן במעי המעי הגס וקישורם לאסטרוגן מונע ומדכא את שגשוש תאי הסרטן  במעי כמו כן אסטרוגן מגביר תמותה (אפופטוזיס) בתאי סרטן המעי הגס

סרטן השד

סרטן שד הינו הסרטן השכיח ביותר בקרב נשים והשני לאחר סרטן הריאות הגורם לתמותה מסרטן בנשים. כיום הסיכון במהלך שנות חייה של האישה לחלות בסרטן שד פולשני הינו בשיעור של 10%. על פני שנות החיים ישנה עליה בסיכון לחלות בסרטן שד .וגבוה יותר בנשים עם כניסה מאוחרת למנופאוזה. כריתת שחלות מוקדמת מורידה את הסיכון לחלות. לאחרונה ישנה ירידה בסיכון לתמותה מסרטן שד הנתרמת בחלקה לגילוי מוקדם, שימוש נרחב באמצעי הדמיה כגון ממוגרפיה לסיכון אוכלוסיות בסיכון  והרחבת ההסברה והמודעות בנושא. בתוצאה משילוב כל הגורמים ישנה ירידה בתמותה ועליה בהישרדות ממחלה. .

הסיבה העיקרית שבגינה נשים בגיל מעבר אינן נוטלות טיפול הורמונלי חלופי הינה הפחד מהופעת סרטן השד. ישנן עבודות אפידמיולוגיות רבות המראות אפשרות לעליה מסוימת קטנה בסיכון לסרטן שד הקשורה עם שימוש ממושך של מעל 5 שנים בטיפול הורמונלי חלופי. ברם הערכת הסיכון האישי הנתפס על ידי המטופלת הינו גבוה הרבה יותר, דבר המתבטא בשיעור היענות נמוך בנשים ליטול טיפול זה למרות השיפור הניכר באיכות חייהן ובבריאותן עקב היתרונות המרובים אינספור במתן טיפול הורמונלי חלופי לנשים סימפטומטיות בגיל המעבר. גם לאחר קבלת הסבר מפורט מהרופא ומרשם.

קושי בהבנת הקשר בין אסטרוגן אנדוגני (המופרש על ידי הגוף) לסרטן השד גובר לאור נוכחות קולטנים של  הורמוני המין, בתוך רקמת השד. כתוצאה מכך ריכוז האסטרוגן בשד כפי שנמדד בווריד השד גבוה פי 20-7 מרמתו בדם הפריפרי. זה גם מסביר את היעילות של מעכבי ארומטז בטיפול בסרטן השד. אם ריכוז האסטרוגן התוך תאי נקבע ע"י התא לא ברור קשר הגומלין בין טיפול הורמונלי תרופתי, לרמת האסטרוגן בשד, ולתרומתו על התמרה ממאירה או האצה בצמיחת גידול קיים. השפעתו של הפרוגסטרון על השד ברורה עוד פחות.

סקירה נרחבת של מחקרים רבים בספרות הראתה שנשים שמשתמשות כעת בטיפול הורמונלי חלופי הינן בעלות סיכוי של 1.2 לפתח סרטן שד (כתוספת של חצי אחוז לשנה) , הסיכון עולה בשימוש ממושך של מעל 5 שנים. נשים שהשתמשו בטיפול הורמונלי חלופי וחלו בסרטן שד המחלה הייתה יותר ממוקדת ולא מפושטת, הגילוי היה מוקדם יותר ולא הייתה עליה בסיכון לתמותה אלא נהפוך הוא. נשים שהשתמשו בעבר בטיפול הורמונלי חלופי והפסיקו אינן יותר בסיכון מוגבר לחלות בסרטן שד. דבר המחזק את המסקנה שטיפול הורמונלי חלופי אינו גורם להיווצרות תאים סרטניים אלא יתכן והוא מאיץ את הופעת הגידול הקיים בשד (פרומוטור) .  

תוספת הסיכון לסרטן שד לנשים הנוטלות טיפול הורמונלי הוא של 2 נשים מ-1,000 לאחר 5 שנים ושל 6 נשים לאחר 10 שנים של נטילת ההורמונים.

רוב המחקרים התצפיתית והרנדומליים  מראים שמתן טיפול הורמונלי חלופי המכיל אסטרוגן בלבד כמעט ואינו  את הסיכון מול טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון ,ההשפעה המיוחדת של הפרוגסטרון הודגמה במחקרים רבים  ונמצא כי התוספת של מדרוכסי-פרוגסטרון-אצטט לפרמרין אחראית על העלייה הקטנה ה"כמעט" סטטיסטית בשכיחות המחלה. העלייה בסיכון התגלתה רק אצל נשים שנטלו טיפול הורמונלי לפני השתתפותן במחקר, מה שתומך בתיאורית "משך הטיפול" שהתגלתה במחקרים התצפיתיים.
מסתבר כי גם לאופן ולמשך לקיחת ההורמונים יכולה להיות השפעה על שכיחות סרטן השד.
גם לסוג הפרוגסטרון יש כנראה השפעה, בשימוש בפרוגסטרון טבעי הסיכון כנראה יותר נמוך יותר 

 השפעת משך הטפול ההורמונלי החלופי

שני מחקרים נרחבים שפורסמו בשנים האחרונות מצביעים על היעדר סיכון לסרטן שד בטיפול הורמונלי חלופי באסטרוגן עם פרוגסטרון לטווח קצר. בשלושת השנים הראשונות, אך עם עלייה בסיכון לאחר מכן. לעומת זאת, לא נמצאה עלייה בטיפול באסטרוגן בלבד (סיכון 1.02 מול 1.26 בטיפול משולב של אסטרוגן עם פרוגסטרון). החוקרים מפינלנד מציינים כי העלייה בסיכון לסרטן שד בטיפול המשולב באסטרוגן עם ופרוגסטרון, באה לביטוי רק לאחר 4 שנים ויותר והסיכון המחושב לגילאים הוא 9 נשים מתוך 1,000 משתמשות לעומת 3 מ-1,000 באלו שאינן נוטלות טיפול הורמונלי כלל.


לסיכום, הקשר בין סרטן שד והורמונים גורם פחד ורתיעה מהטיפול ההורמונלי החלופי בקרב נשים, אך יתרה מזאת, הנושא שנוי במחלוקת גם בקרב רופאים. מסקירת הספרות מסתבר שלאישה הבודדת, כפרט, תוספת הסיכון לסרטן השד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון אינה משמעותית - 8 נשים מתוך 1,0000 בשנה - עם ירידה בסיכון בטיפול באסטרוגן בלבד. על כן, אין לפסול את הטיפול ההורמונלי החלופי על הסף, כפי שנוהגים חלק מהרופאים. יש להקדיש זמן ולהסביר לאישה את המשמעות של הטיפול ההורמונלי בגיל המעבר, את יתרונותיו והסיכונים הכרוכים בו, תוך התייחסות לסיפור המשפחתי, לדרגת הסבל מתסמיני גיל המעבר ולאפשרות לגרום לשיפור באיכות חייה באמצעות הטיפול. הדעה המקובלת כיום, כפי שבאה לידי ביטוי גם בהמלצות של האיגוד הצפון אמריקאי למנופאוזה (ה-(NAMS והאיגוד הבינ"ל למנופאוזה (IMS), הינה להתחיל טיפול הורמונלי חלופי לאישה הסובלת מתסמיני גיל המעבר, בתקופה הסמוכה לסיום מחזור הווסת, במינון הנמוך המתאים לאישה, ולטווח שבין 3-5 שנים - פרק הזמן שבו לא נצפתה עלייה משמעותית בסרטן השד ברוב העבודות. לאחר תקופה זו מומלץ לנסות ולהפסיק את הטיפול. והיה אם האישה תמשיך לסבול מתופעות גיל המעבר, יש מקום להמשך הטיפול, לאחר הסבר חוזר בכל שנה על הסיכונים הנובעים מכך. כל מקרה יבחן לגופו והשיקול על המשך הטיפול או הפסקתו, ייעשה ביחד עם כל אישה במאזן תועלת-סיכון.

.
לכל החדשות