טיפול הורמונלי חליפי ומחלות גינקולוגיות ממאירות:

02/05/2020

ד"ר גבי הרן, מנהל היחידה לגינקולוגיה אונקולוגית.

בית החולים מעייני הישועה

לחסר ההורמונלי באסטרוגן, המגיע לאחר הפסקת פעילות השחלות, השפעות רבות על איכות החיים ובריאות נשים לאחר הפסקת הווסת. השפעת ההורמון על כלי הדם והשרירים (השפעה ווזו-מוטורית), על התפקוד הקוגניטיבי, על איכות השינה ועל בניית העצם, הופכת את הטיפול ההורמונלי החליפי לטיפול האפקטיבי ביותר לטיפול בכלי הדם\שרירים\מח\השינה והעצם. הטיפול הורמונלי חלופי ( באנגלית Hormone replacement therapy  או בקיצור HRT) ידוע גם בשם טיפול לאחר הפסקת הווסת (באנגליתMenopausal Hormone Therapy  או בקיצור MHT) הינו טיפול הורמונלי שנועד להחליף את הפרשת ההורמונים מהשחלות. אצל רוב הנשים, הפסקת הפרשת ההורמון הינו תהליך טבעי המתרחש בעשור השישי לחייהן. אולם בנשים עם היסטוריה של ממאירות בצעירותן, מתרחש לעיתים תהליך של אי ספיקה שחלתית מוקדם (באנגלית- Premature Ovarian Insufficiency  או בקיצור POI ) והצורך בטיפול ההורמונלי החליפי (HRT) מגיע מוקדם יותר בחייהן.

לטיפול ההורמונלי שני היבטים אונקולוגיים (קשורים לממאירות)- יכולת הטיפולים לגרום לסרטן בנשים ללא היסטוריה של סרטן בעברן, והיכולת של הטיפולים ההורמונליים להשפיע על חזרה או התקדמות של סרטן בנשים שחוו סרטן בעברן. (1)

מאמרים רבים נכון לימינו, עוסקים בשאלות הללו לגבי מניעת הסרטנים הנפוצים. הנחיות לשימוש בהורמונים החלופיים פורסמו באיגודים ומכונים בינלאומיים כגון International Menopause Society-IMS, ה- National Institute for Health and Care Excellence-NICE או American College of Obstetricians and Gynecologists-ACOG ( (2) (3) (4)

לגבי נשים עם היסטוריה של סרטן בעברן, המצב מורכב יותר. אי הספיקה השחלתית יכולה להיגרם מניתוח\כימותרפיה או רדיותרפיה, כתוצאה מהגידול עצמו או מהשלכות גנטיות או חיסוניות או אף שפירות הגורמות לכשל שחלתי. כמובן שגם נשים אלו יכולות פשוט להגיע לגיל בו הווסת נפסקת באופן טבעי. נשים המגלות סימנים למצוקה הנובעת מכשל שחלתי, נזקקות כמובן לטיפול הורמונלי חלופי, אולם גם נשים שאינן מגלות את הסימנים הללו ירוויחו רבות מהתוספת ההורמונלית. ידוע כבר כי התוספת ההורמונלי משפרת לא רק את איכות החיים, אלא גם מאריכה אותם. מחקר הולנדי בנושא גילה כי אורך חייהן של נשים הנוטלות הורמונים היה ארוך יותר ב-2 שנים בממוצע, בעיקר בגלל מניעת מחלות של לב וכלי דם ועצמות. ניתן היה לראות במאמר שנטילה רצופה וסדירה של הגלולות כמו גם מועד ההתחלה המוקדם שלהם ואי הפסקתם- חשובים לשמירה על איכות ואורך החיים (5). עם זאת, למרות החשיבות הגדולה של מתן הורמונים בגיל שלאחר הפסקת הווסת, רק 10-15% מהנשים יקבלו הורמונים מהרופא המטפל, אם בגלל תפיסות שגויות על הצורך בהורמונים או בשל הפחד מממאירות הנובעת מנטילת ההורמונים (6).

2002 הייתה שנת המפנה לטיפול ההורמונלי החליפי בעולם. בשנה זאת פרסם ארגון ה- WHI (Women’s Health Initiative) תוצאות מחקר שעסק בהשפעת הטיפול החליפי על מחלות לב, שבץ מוחי, פקקת ורידית וסרטן שד- וגרם לרוב הנשים והרופאים להפסיק את השימוש או המתן של טיפול הורמונלי חליפי. בארה"ב ירד השימוש בשנה זאת מ-40% מהנשים ל- 20% מהנשים בלבד (7).סקר שנערך באותה שנה בבלגיה העלה כי 61% מהנשים לא ישקלו אפילו נטילה של טיפול הורמונלי חליפי, כיון שהן פוחדות מההשפעות שלו- 35% פחדו מסרטן שד, 34% ממחלות לבביות ו-26% מעליה במשקל (8).שינוי מסקרים קודמים בהם עיקר הפחד היה תמיד מפני סרטן (9).  

מסקנותיו של ה- WHI התבססו בעיקר על התחלת הטיפול לנשים בגיל מאוחר יותר (44% מהנשים במחקר היו בין גיל 60 ל-69), בעוד שההמלצות היום הן התחלת הטיפול בגילאים מוקדמים בהרבה- עד 10 שנים מהפסקת הווסת, ולבטח לפני גיל 60, בשל השיקול של עלות תועלת של הטיפול בגיל זה לעומת סיכון נמוך למחלות לבביות או סרטן שד. מסקנותיו של ארגון ה- WHI זרע חרדה מיותרת בנוגע לנשים בגיל מתחת ל-60, כשהוא מגזים בהערכת הסיכון שלהם, כפי שהראה ניתוח מחדש של התוצאות (6). כיום הטיפול הרפואי נחשב בטוח לנשים אשר התחילו אותו מתחת לגיל 60, ועד 10 שנים מהפסקת הווסת. בנשים עם מחלה ממאירה בעברן, נדרש הרופא המטפל ל"תפירה מדוייקת" של הטיפול המתאים, כשהוא מתחשב באופי המחלה הממאירה בשלב בו היא נמצאת, באיברים עליהם היא משפיעה ובטיפול שהיא דורשת. עליו להתחשב גם בסוג התוספת ההורמונלית המתוכננת ואופן המתן שלה- דרך הפה, דרך העור, הזרקה, או בג'ל ווגינלי. לבסוף עליו להעריך את משמעות תוספת ההורמון על המחלה הממאירה- כלומר האם קיימים קולטנים הורמונליים על תאי הגידול ומה התגובה שהם גורמים במפגש עם ההורמון הניתן.

"תפירה אישית" של הטיפול לכל אישה אינה תמיד אפשרית לאור הצורך במידע מדויק שלא תמיד זמין לנו. מחקרים נוספים דרושים להגעה למסקנות חד משמעיות, אולם אנסה לספק את המידע הקיים נכון להיום עפ"י הספרות. נתחיל תחילה במרכיבי הטיפול ההורמונלי- שני השחקנים העיקריים- אסטרוגן ופרוגסטרון.

קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון ידועים כבר מזה שנים רבות, כמשפיעים על סוג הטיפול האונקולוגי הניתן במחלות ממאירות מסויימות בהן קולטנים להורמונים נמצאים על מעטפת התאים, כגון סרטן שד, סרטן רירית הרחם או סרטן השחלה. נוכחות של קולטנים אלו נמצאה גם בגידולים שאינם תלויי הורמונים, כך למשל קולטני אסטרוגן נמצאו בסרטן בלוטת התריס (10) (11) (12) (13),לימפומה על שם הודג'קין (14) (15),גידולי מוח (16) (17), מלנומה (18) (19), סרטני ריאות (20) (21), סרטן קיבה וכבד (22) (23) (24), ועוד (25) . נוכחות קולטני האסטרוגן אינה מעידה על אופן השפעתם על הרקמה. כך למשל בחלק מהאיברים ישמשו הקולטנים לעידוד צמיחה של תאים, בעוד באחרים יגרמו לדיכוי צמיחתם. לרוב ניתן לומר כי הרצפטור לאסטרוגן מסוג α מעודד את הצמיחה בעוד זה מסוג β ידכא אותה, אולם אין זה מספיק כדי לדעת כיצד יגיב כל גידול להפעלת הקולטן- שכן בתגובה מעורבים שחקנים רבים נוספים, כגון תתי הקבוצות של הקולטנים, האינטראקציה ביניהם וכו', כאשר אפילו גרורות של אותו גידול לא יתנהגו בהכרח בצורה דומה לגידול המקורי.  לאסטרוגן השפעה עיקרית בהפגת הסבל שנגרם כתוצאה מהחסר ההורמונלי השחלתי, אולם השפעתו על רירית הרחם- כשהיא לבדה- מסוכנת ותגרום לגדילה לא מבוקרת של הרירית ואף עלולה לגרום לסרטן. כדי לסתור את השפעת האסטרוגן על רירית הרחם, נוסף בטיפול ההורמונלי החליפי, לנשים שיש בגופן רחם- גם הפרוגסטרון. גם לפרוגסטרון השפעה ניכרת על הרקמה- מורכבת בדיוק כמו השפעתו של האסטרוגן, ואף יותר מכך- המפגש בין השניים הללו משנה את תגובת הרקמה בכל איבר בצורה שונה. (26) כך שגם במקרה של הפרוגסטרון, כמו האסטרוגן, נוכחות הקולטן ברקה אינו מאפשר לחזות בצורה מספקת את תגובתה אליו.

אתייחס במאמר זה למספר גידולים השכיחים בגיל הצעיר, ואשר המטופלות שחלו בו בעברן הן בעלות הסיכוי הגבוה ביותר להתבגר ולהזדקק לתוספת הורמונלית. הטבלה הבאה מכילה את הגידולים השכיחים בגילאים 20 עד 39, אשר הלוקות בהן עלולות לסבול מכשל שחלתי מוקדם כתוצאה מהטיפול או המחלה עצמה, עפ"י החברה האמריקאית לסרטן, לנשים בין 2015 ל-2016. (27)

טבלה 1 – הגידולים השכיחים ביותר בילדות, נערות ובוגרות צעירות. החברה האמריקאית לסרטן 2015-2016.

Childhood cancer

Young adult cancer

Female cancer (new cases)

Leukemia

Breast cancer

Breast cancer

Brain and spinal cord tumours

Lymphoma (Hodgkin / non-Hodgkin)

Lung cancer

Neuroblastoma

Melanoma

Colorectal cancer

Wilms tumour

Sarcoma

Uterine corpus

Lymphoma (Hodgkin / non-Hodgkin)

Female genital tract cancers

Thyroid cancer

Rhabdomyosarcoma

Thyroid cancer

Non-Hodgkin lymphoma

Retinoblastoma

Testicular cancer

Melanoma

Bone cancer (osteosarcoma, Ewing sarcoma)

Colorectal cancer

Leukemia

 

Leukemia

Pancreatic cancer

 

Brain and spinal cord tumours

Kidney cancer

 

טיפול הורמונלי חליפי וסרטן השד:

 

אחד מהמצבים הקליניים הנפוצים ביותר בתחום ה- HRT בקרב חולים אונקולוגיים הוא בקשתם של ניצולי סרטן השד להקל על תסמיני גיל המעבר שלהם. גיל המעבר שלהם יכול להיות תוצאה של טיפול כימותרפי או הקרנות, או סוג של טיפול אנדוקריני אנטי-אסטרוגני. ההנחיה הכללית במקרים אלו, כפי שנקבעה גם בהנחיות של האגודה הבינלאומית לגיל המעבר, היא כי אין לתת טיפול בתחליפי הורמונים לחולים אלה (3). במקום זאת, יש להעדיף שיטות לא הורמונליות, הכוללות שינויים באורח החיים, טיפול התנהגותי,ותרופות כגון גבפנטין, ונלאפקסין או פלואוקסטין (28). הנחיה זאת ניתנה למרות שמחקרים תצפיתיים ובדיקות מקרים לפני 2002 לא הצביעו על עלייה בסיכון להישנות סרטן השד במטופלות אשר נטלו את הטיפול (29). שינוי היחס השולט בגישה המקצועית התרחש בעקבות ניסוי ה- HABITS,קיצור של - Hormone Replacement Therapy After Breast Cancer – Is it Safe? (טיפול בהחלפת הורמונים לאחר סרטן השד - האם זה בטוח?), שהיה הניסוי הגדול והמבוקר הגדול ביותר בתחום. הניסוי הופסק לפני סיומו, שכן התוצאות הראו סיכון מוגבר להישנות סרטן השד(הישנות 26 מקרים בקבוצה שקיבלה הורמונים לעומת 7 מקרים בקבוצה שלא קיבלה אותם- HR: 3.3) (30). מחקר נוסף אשר נערך באותה תקופה- ניסוי שטוקהולם, הופסק אף הוא עפ"י תוצאות מחקר HABITS, אך זה דווקא לא הראה סיכון מוגבר להישנות בעת שהופסק (RR של 0.82). עם זאת, היו הבדלים משמעותיים בין שני הניסויים שהשפיעו על חיוביות בלוטות הלימפה ועל הטיפול בטמוקסיפן. אמנם מדובר בתוצאות סותרות ומבלבלות, אולם מחקרים נוספים מהעשור האחרון ככל הנראה מצביעים על סיכון מוגבר להישנות של סרטן השד, בטיפולים הורמונליים שונים, כאשר ה- RR (סיכון יחסי) להישנות משתנה מפי 2 לפי 3.6 (31) (32)

 

לא רק בדיקות של אסטרוגן + פרוגסטגן דרך הפה, נבדקו, אלא גם טיבולון, תרכובת אשר הופכת בגוף לאיזומר אסטרוגני, פרוגסטגן ואנדרוגני ומשמש באופן שגרתי לטיפול בנשים לאחר הפסקת הווסת. המחקר LIFT קיצור של- Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (התערבות ארוכת טווח על שברים עם טיבולון) הוכיח שלא רק שטיבולון מוריד את סיכון השברים באוכלוסייה אוסטאופורוטית לאחר גיל המעבר, אלא שהוא גם מפחית את הסיכון לסרטן השד הפולשני באופן משמעותי (יחס הסיכויים 0.32) (33)

הניסוי LIBERATE קיצור של- Livial Intervention Following Breast Cancer: Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints (התערבות חיונית לאחר סרטן השד: יעילות, הישנות ונקודות קצה לסובלנות) נערך כדי להעריך את השימוש בטיבולון בקרב ניצולי סרטן השד. למרות שצפיפות המינרל בעצמות (BMD) ותסמיני גיל המעבר השתפרו באופן משמעותי, הניסוי הסתיים בטרם עת בגלל סיכון מוגבר להישנות לסרטן השד (15.2% עם טיבולון לעומת 10.7% עם פלצבו ביחס סיכון HR: 1.4) (34) (35)

מעניין לציין כי הישנות סרטן נצפתה רק בקבוצת ה- BMD הרגילה, מה שמצביע על השפעה אסטרוגנית מקומית שאינה קשורה לאסטרוגן המסתובב בפלזמה. לרוע המזל, בגלל התוצאה המאכזבת של ניסויים אלה שהופסקו בטרם עת, לא ניתן היה לקבל מושג ברור לגבי בטיחות הטיפול ההורמונלי החליפי בקרב ניצולי סרטן השד בעשור שלאחר מכן.

למרות שבדרך כלל התווית נגד הורמונאליות בשורדות מסרטן השד מסתמכות בעיקר על המחקרים שהוזכרו לעיל, ישנן כמה נקודות שכדאי לקחת בחשבון במהלך קבלת ההחלטות:

  1. מולקולות שונות המשמשות לטיפול הורמונלי חליפי ומשטרי טיפול שונים הביאו לתוצאות סותרות ביחס לסיכון להישנות סרטן.
  2. ההשפעה של טיבולון כגורם להישנות משתנה בנוכחות רצפטור לאסטרוגן (ER) וסוג הטיפול התרופתי האנדוקריני המקביל: בעוד שסיכון להישנות היה גבוה כאשר נעשה שימוש גם במעכב ארומטאז (HR: 2.42) או באנלוגים של GnRH- (HR: 2.29),נראה שלא הייתה עלייה כזאת במקרים בהם הרצפטור לאסטרוגן היה שלילי (HR: 1.15) ובמקרי שימוש ב- SERM (למשל טמוקסיפן(HR:1.25).
  3. בכדי להקל על הסימפטומים של ניוון אורוגניטאלי, משתמשים בדרך כלל בטיפול באסטרוגן מקומי. שימוש נרתיקי של טבלית אסטרוגן במינון נמוך מספק כמות שנתית של 1.14 מ"ג אסטרוגן, בהשוואה ל 182.5 מ"ג המתקבלים על ידי טבליות האסטרוגן האוראלי(36). בהשוואה בין ניצולות סרטן השד אשר השתמשו באסטרוגן נרתיקי לאלו שלא, מצאו דורנה ועמיתיו הישנות של 9.1% בקרב משתמשות אסטרוגן בנרתיק לעומת 29.5% בקרב אלו שלא השתמשו בו ( RR: 0.18; 0.04-0.75) (37). פהלן ועמיתיו השוו את השימוש ב- HRT דרך הפה ושימוש מקומי באסטרוגן בקרב ניצולות סרטן השד. הישנות התגלתה אצל 7.4% בקרב המשתמשות בטיפול פומי לעומת 2.1% במשתמשות באסטרוגן ווגינלי (38). עם זאת, התמותה בין שתי הקבוצות לא הייתה שונה באופן מובהק. חשוב לציין כי כל צורה של יישום אסטרוגן מקומי אינה מקובלת במקרה של טיפול במעכבי ארומטאז, מאחר שרמת האסטרוגן בסרום חייבת להישמר באפס.
  4. נראה כי משך הזמן של הטיפול ההורמונלי החלופי הוא גם בעל משמעות, אם כי גם לא ניתן להסיק מסקנות ישירות כאן. מחקרים שסקרו תקופות ארוכות יותר של טיפול חליפי לאחר סרטן השד (24-42 חודשים) נוטים לדווח על יותר הישנות ועלייה בתמותה (39)(38), בהשוואה לתקופות קצרות יותר של HRT (12-22 חודשים) (37)(40).
  5. מצב מיוחד מתעורר אצל נשים חיוביות למוטציה של BRCA, בעקבות כריתת שחלות מניעתית דו-צדדית הנכנסות לאחר הניתוח לגיל המעבר. במצבים כאלה ממליצים פינץ' ועמיתיו כי(41):
  • אם השדיים שלמים ואין היסטוריה של סרטן השד: בשני המוטציות BRCA1 ו- BRCA2 ניתן להציע טיפול הורמונלי חליפי עד לגיל המעבר הטבעי (גיל 50).
  • אם בוצע כריתת שד מונע אך אין היסטוריה של סרטן שד, יש להציע טיפול הורמונלי חליפי עד לגיל המעבר הטבעי.
  • אם החולה סבלה מסרטן השד, אין להציע טיפול הורמונלי חליפי.
  • במחקר בינלאומי שנערך לאחרונה על נשים עם מוטציה BRCA-1 לאחר ניתוח כריתת שחלות מניעתי עם שד שלם, נמצא כי הסיכון לחלות בסרטן השד היה מוגבר כאשר הוחל טיפול הורמונלי חלופי בשילוב של אסטרוגן-פרוגסטין, אך הסיכון לא גדל בטיפול באסטרוגן בלבד. ממצא זה תואם את התצפיות של טיפול הורמונלי חליפי וסיכון לסרטן השד בגיל המעבר הטבעי, ומעלה את האינדיקציה להסרת הרחם גם בניתוח מונע של נשים עם מוטציה ב- BRCA.(42).

 

הטיפול ההורמונלי החליפי וסרטן השחלות:

למרות שגידולי שחלות יכולים להיות שונים מאוד מבחינה היסטולוגית זה מזה, ולכן כמעט בלתי אפשרי לתת הנחיות כלליות בכל הנוגע לטיפול הורמונלי חליפי, למעשה בפרקטיקה קלינית המצב מעט יותר פשוט, מכיוון שכ- 90% מהגידולים הממאירים השחלתיים הם גידולים אפיתליאליים.

 

השפעת האסטרוגן בהתפתחות סרטן שחלות אפיתליאלי עדיין שנויה במחלוקת. מחקר WHI לא מצא קשר של שימוש בטיפול ההורמונלי לסיכון מוגבר לסרטן השחלות לאחר שימוש ממוצע של 5.6 שנים (HR 1.41, CI 0.75–2.66) וגם לא לאחר מעקב מצטבר של 13 שנים (HR 1.24, CI 0.83–1.87) (43). מחקרו של סימין ושות', אישר נתונים אלה עם קשר שאינו מובהק בכל משתמשות הטיפול ההורמונלי החליפי  (1.09, CI 1.00-1.19) (44).

ישנם לעומת זאת, מחקרים אחרים אשר הראו אפשרות של סיכון מוגבר. כך למשל ב"מחקר מיליון הנשים" נמצאה עלייה בשכיחות של ממאירות השחלה, בשימוש בטיפול חליפי לאורך זמן רב יותר; הסיכון אינו משתנה באופן משמעותי לפי סוג הטיפול ההורמונלי החליפי או דרך המתן. הסיכון כן משתנה באופן משמעותי לפי סוג הגידול ההיסטולוגי, והיה גדול יותר לגידול מסוג סרוס מאשר לגידולים מוצינוטיים, אנדומטריואידים או clear cell אצל משתמשות בטיפול החליפי (45) . מטה-אנליזה שנערכה לאחרונה על 52 מחקרים אפידמיולוגיים חשפה עלייה משמעותית בסיכון לסרטן השחלות בקרב משתמשות טיפול הורמונלי חליפי, אפילו בקרב אלו אשר השתמשו בו פחות מחמש שנים. בקרב משתמשות בעבר, הסיכון פחת ככל שעבר יתר זמן מהפסקת השימוש ב- HRT, אולם נראה כי סיכון עודף קטן עדיין קיים גם 10 שנים לאחר הפסקת ה- HRT. כמו כן במחקר זה, הסיכון משתנה באופן משמעותי לפי סוג הגידול, והוא מוגבר רק לשני הסוגים ההיסטולוגיים הנפוצים ביותר, סרוסטיים (RR 1.53, CI 140-11.66) וגידולים אנדומטריואידים (RR 1.42, CI 1.20-11.67) (46). עם זאת, יש לקחת בחשבון כי הנתונים הפוטנציאליים במטא-אנליזה זו מושפעים מאוד משני המחקרים העיקריים, מחקר מיליון הנשים ומחקר הרישום הדני להורמוני המין. לא בטוח שמטא-אנליזה כזאת יכולה להעריך נכון את הסיכון, כאשר הוא מסתכם להבדל של אישה אחת לכל 1000 משתמשות בטיפול החליפי.

על המידע המבלבל הזה נוספים מחקרים אחרים המראים כי הטיפול ההורמונלי החליפי אף מגביר את ההישרדות של החולים באופן משמעותי. (47) (48) (49). המעקב אחרי הנשים במחקרים אלו נמשך בין 42 חודשים ל-19 שנים, והוכיח כי המסקנות נכונות גם לטווח הרחוק.

 

מחקר שפורסם בשנת 2017 העריך את הקשר בין טיפול הורמונלי חליפי להתפתחות גידוליים סרוטיים עם ממאירות גבולית ומצא כי נשים שהשתמשו ב- HRT היו בעלות סיכון סטטיסטי מוגבר של 32% לפתח גידולים אלו ללא קשר למשך השימוש (50)

לשימוש ב- MHT בסוגים נדירים יותר של גידולים בשחלות יש עדויות פחות חזקות, בהתחשב במספר המקרים המצומצם יותר ובכך קושי באיסוף נתונים מבוססי אוכלוסייה. בדרך כלל נאמר כי HRT לאחר הטיפול בגידולי תאי נבט (GERM CELL) אינו כרוך בסיכון להישנות נוסף (51). סרטן השחלות האנדומטריואידי (הדומה לרירית הרחם) מוזכר בדרך כלל כסוג שעשוי להיות רגיש לאסטרוגן ולכן לרוב מומלצת הימנעות מ- HRT. (51) (52), עם זאת המלצה זאת מאבדת את ההגיון שבה, כיון שחולות של סרטן רירית הרחם אינן מנועות משימוש בטיפול הורמונלי חליפי, כפי שאראה בהמשך. סוג אחר של סרטן השחלות, שם ההצעה הכללית היא להימנע מ- HRT הוא גידול בתא גרנולוזה. למרות שאין ראיות ישירות להוכחה של ההשפעה השלילית לטווח הארוך של HRT על ניצולות גידולי תאי גרנולוזה, בהתחשב באופי הפעיל ההורמונלי-אנדוקרינולוגי של גידולים אלה, יתכן שיהיה בטוח יותר לא ליזום HRT בחולות אלה. (51) (53)

 

טיפול הורמונלי חליפי וסרטן צוואר הרחם

 

מעט מאוד מחקרים בספרות בודקים את הקשר בין הסיכון לסרטן צוואר הרחם והשימוש בטיפול הורמונלי חליפי. במחקר גדול שנערך על 308,036 נשים שגויסו בקבוצת ה- EPIC (European Prospective prospective in Cancer and Nutrition), נמצאה ירידה בסיכון לסרטן צוואר הרחם בקרב נשים לפני-ואחרי גיל המעבר המשתמשות בטיפול הורמונלי חליפי (0.5, CI 0.4–0.8). ההשפעה התחזקה עם משך שימוש ארוך יותר (≥5 שנים 0.4, CI 0.2-0.9). תוצאות אלו יכולות לנבוע מהעובדה כי נשים הנוטלות HRT עוברות בדיקת בתדירות גבוהה יותר מאשר אלו שאינן נוטלות, והן מאובחנות ומטופלות קודם לכן. המנגנונים המהותיים שעשויים להסביר את הביולוגיה של אסוציאציות פוטנציאליות אלו אינם ידועים כרגע. מנתוני דגמי עכברים טרנסגניים של HPV עולה כי אסטרוגנים מעודדים סרטן צוואר הרחם ופרוגסטרון מעכב סרטן צוואר הרחם (54).

 

טיפול הורמונלי חליפי וסרטן רירית הרחם:

 

סרטן רירית הרחם הוא רגיש לאסטרוגן ב 90% מהמקרים (סוג I) ולא תלוי באסטרוגן רק ב 10% (סוג II, הנפוץ ביותר סרטן הסרוס פפילרי). למרות שניתן היה לצפות לשיעור הישנות מוגבר לאחר תחילת הטיפול בתחליפי ההורמונים, המחקרים שפורסמו בעשורים האחרונים אינם תומכים בהשערה זו. מספר מחקרים תצפיתיים קטנים מצאו בעקביות ששיעור ההישנות והישרדות ללא מחלות לא היו גרועים יותר, יתר על כן, ברוב המקרים הם נמצאו טובים אפילו יותר בקבוצות HRT בהשוואה לקבוצות שאינן מסוג HRT (55) (56). הייתה חוסר אחידות רבה במחקרים הללו: ברוב המקרים נכללו חולים בשלב I ו- II  של המחלה (במחקר אחד, גם שלב III). זמני המעקב היו 42-87 חודשים, והטיפול החלופי היה או אסטרוגן בלבד או אסטרוגן + פרוגסטרון משולב. אולם תוצאות דומות נמצאו גם בניסוי מבוקר אקראי שכלל מעל 1200 חולים (57) והן מטה-אנליזה של כמעט 900 חולי HRT לעומת 1100 בקבוצת הביקורת (58). המטה-אנליזה האחרונה העלתה גם כי לטיפול משולב באסטרוגן + פרוגסטרון השפעה מגינה מפני הישנות סרטן (OR: 0.23; 95% CI 0.08-0.66), בעוד שטיפול באסטרוגן בלבד לא הראה השפעה זו (OR: 0.35; 95% CI 0.06-2.10).

באשר למתי להתחיל HRT, אנו יכולים להתייחס רק למחקרים המפורטים לעיל. HRT הוחל לאחר 1 עד 60 חודשי הישרדות ללא מחלה (לאחר הניתוח), אך ברוב המקרים התקופה שחלפה לאחר הניתוח הייתה בין 3-12 חודשים.

לא ניתן למצוא מחקרים ספציפיים בנושא HRT אצל שורדים מחולי סרטן רירית הרחם מסוג II אסטרוגניים, אך מכיוון שהם אינם רגישים לאסטרוגן, הגיוני לחשוב ששימוש ב- HRT אינו מסוכן יותר במחלה זו מאשר במחלות רגישות להורמונים.

 

טיפול הורמונלי חליפי וסרקומה של הרחם:

 

סרקומות ברחם כוללות ליומיוסרקומות, קרצינוסרקומות אדנוסרקומות וסרקומות של הסטרומה. קיימים דיווחים על סרקומות בסטרומה של הרחם המבטאות ביתר את קולטני האסטרוגן והפרוגסטרון והושפעו לרעה מטיפול הורמונלי חליפי על ידי אסטרוגן וטמוקסיפן (59). לכן מומלץ להימנע מ- HRT בגידולים אלה.

אולם אף על פי שליומיוסרקומה לעתים קרובות מבטאת יתר על המידה קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון (60), הסרת השחלות במהלך כריתת רחם לא שיפרה את ההישרדות הכוללת של חמש שנים במחקר שפרסם קאפ ועמיתיו (61), מה שעשוי להצביע על כך שליומיוסרקומה אינה רגישה להורמונים וניתן לתת HRT, כפי שהציעו כמה מחברים (62). עם זאת, אחרים טוענים כי HRT מסוכן מדי עבור חולים אלה ומצביעים נגד, לאור היעדר נתונים ישירים לתמיכה או להפריך את בטיחות הטיפול (63).

ב carcinosarcomas and adenosarcomas ניתן להשתמש ב HRT (62).

 

סרטן צוואר רחם וטיפול הורמונלי חליפי

 

80-90% מסרטני צוואר הרחם מקורם בתאים קשקשיים של צוואר הרחם אשר אינם תלויים באסטרוגן. כפי שהמחיש פלוך כבר ב-1987 (64), HRT באסטרוגן בלבד או בצורתו המשולבת של אסטרוגן ופרוגסטרון, היה אפילו יתרון עבור החולות. בקבוצת ה- HRT ההישנות הייתה נמוכה יותר-  20% , כמוה גם ההישרדות הכללית של 5 שנים 80%, ואילו בקבוצת הביקורת נמצאו 32% ו -65% בהתאמה.

10-20% מסרטני צוואר הרחם הינם אדנוקרצינומה של צוואר הרחם, אשר התנהגותה הביולוגית דומה לסרטן רירית הרחם. יש לקחת זאת בחשבון בעת קבלת ההחלטה על HRT. כנראה שבמקרים אלו קיימת עדיפות לבחירה בטיפול המשולב של אסטרוגן ופרוגסטרון. אולם ללא כל ספק, עפ"י המידע הקיים כיום, סרטן צוואר הרחם אינו מהווה התווית נגד ל- HRT.

 

טיפול הורמונלי חליפי וסרטן הנרתיק והעריה

 

מרבית סרטני הנרתיק והעריה הם קרצינומות של תאים קשקשיים, ומתנהגים באופן דומה לסרטן צוואר הרחם של תאים קשקשיים בכל הנוגע לחוסר רגישות להורמונים (65) (66). לפיכך אין מניעה מטיפול הורמונלי חלופי במקרים אלו.

אדנוקרצינומה מסוג Clear cell בנרתיק מתפתחת לרוב לאחר חשיפה לדי-אטיל-סטברסטרול (DES) ברחם, ואדנוקרצינומה של הפות יכולה להתפתח מבלוטות ברתולין. צורות אלה של אדנוקרצינומה נדירות מדי והקשר שלהן ל- HRT לא נחקר מספיק, ולכן לא ניתן לקבוע הנחיות ברורות. ניתן למצוא בספרות מספר תיאורי מקרה המרמזים על קשר בין חשיפת אסטרוגן לבין אדנוקרצינומה בנרתיק (67), אך מחקרים אמינים עדיין חסרים.

 

מסקנות

 

כתוצאה מהתקדמות מהירה באונקולוגיה, האבחון והטיפול בגידולים ממאירים השתפרו ללא הרף, מה שהוביל להישרדותם הגדלה של יותר ויותר חולות אונקולוגיות. יותר ויותר מהן חיות מספיק זמן כדי להגיע לגיל הטבעי של גיל המעבר, או כתופעת לוואי של הטיפול האונקותרפי שלהן, חוות הפסקת תפקוד השחלות מוקדמת. לפיכך, מספר הולך וגדל של ניצולות סרטן מחפש עזרה אנדוקרינולוגית בצורה של החלפת ההורמונים הנשיים החסרים להן. לרוב אנשי הטיפול האונקולוגי, כלומר האונקולוג, הגינקולוג, רופא כללי או אפילו הרדיולוג או האחות האונקולוגית, הם הראשונים להישאל על טיפול הורמונלי חליפי. הגישה הכללית עד כה הייתה הימנעות: אם בשל בורות לגבי המחקרים החדשים בתחום הטיפול בהורמונים בגיל המעבר, או בשל תפיסות שגויות מימי ה- WHI (יוזמת הבריאות לנשים) (7). הפרשנות השגויה של תוצאות מחקר זה ידועה היטב בקרב המומחים בתחום רפואת גיל המעבר ונידונה בהתחלת המאמר, עם זאת, אזכיר רק שפירסומו גרם לפחד לא הגיוני מנטילת הורמונים נשיים, הן על ידי האוכלוסייה הכללית והן על ידי אנשי מקצוע בתחום הרפואה. בעיני רופאים רבים נראה היה שעדיף להימנע מ- HRT, במחשבה שהימנעות לא גורמת נזק, בעוד שמתן ​​מרשם לאסטרוגן עם או בלי פרוגסטרון לחולה עשוי להוביל לסיכונים אונקולוגיים. הטעות העיקרית בנימוק זה ידועה עוד לפני תוצאות ה- WHI שכן גיל המעבר בטרם עת מוריד את תוחלת החיים של נשים, דרך השפעות על מערכת השלד, הלב וכלי הדם שלהן, (5), ואילו כל שנה של דחיית ההשפעה של החסר ההורמונלי בגיל המעבר מפחיתה את הסיכון לתמותה קרדיווסקולרית בשיעור של 2% (68).

אסור לשכוח כמובן גם את הפגיעה באיכות החיים כתוצאה מתסמיני גיל המעבר. לפיכך, אין זה מתן המרשם ל-  HRTלחולה צעירה הסובלת מאי-ספיקת שחלות מוקדמת, הדורש הסבר מקצועי, שכן הוא תואם היטב את ההנחיות האחרונות של האגודה הבינלאומית לגיל המעבר (3) ואת ההצהרה העולמית על הסכמה בנושא טיפול הורמונלי חליפי (69). דווקא ההחלטה להימנע ממתן טיפול הורמונלי היא שהוכחה כפוגעת בבריאות המטופלות ומורידה את תוחלת חייהן. מניעה זאת היא שצריכה להיות נתמכת בראיות ויש לשקול אותה מחדש בשל סיכונים (אונקולוגיים או אחרים) של הימנעות מטיפול הורמונלי. אנו יכולים לקבל את ההחלטה המוטעה הזו רק אם הפגיעה הסופית שנגרמת למטופל שלנו בגין חוסר הורמונלי קטנה מהפגיעה העלולה להיווצר כתוצאה ממתן הטיפול.

 

עם זאת, לא קל להעריך את הסיכונים הנוספים הקשורים לטיפול ההורמונלי אצל ניצולות סרטן. באופן מעשי, כל גידול הוא ישות חדשה וחסרת תקדים בעלת פוטנציאל חסר תקדים, בכל הנוגע למוטציות האונקוגניות, מצב הקולטן ההורמונלי וההתנהגות הביולוגית שלו. גם אם מדע הרפואה מנסה לקבץ גידולים לפי מאפייני איברים, היסטולוגיה או דומות מולקולרית, השוני ביניהם גורם לכך שתמיד צריך לקבל החלטה אינדיבידואלית בעד או נגד טיפול הורמונלי חליפי- על ידי שיתוף המטופל ומתן כל המידע הנדרש כדי להגיע להחלטה שקולה. הערכה של תועלת מול סיכון תיאלץ להתבסס על מגוון רחב של עדויות מדעיות באיכות שונה. במצבים רבים, כאשר מתמודדים עם סוגי סרטן נדירים יותר, יהיה צורך בחיפוש פרטני בספרות אחר הגידול הספציפי. עדויות קליניות לסיכון להישנות המחלה מסוג הסרטן הנתון, ולשקול אותן כנגד ההשפעות השליליות לטווח הארוך של הימנעות מהטיפול ההורמונלי.

איזון בין מצבה הכללי ותוחלת החיים של המטופלת, חומרת התסמינים ההיפוסטרוגניים שלה, והחרדה הסובייקטיבית שלה מהישנות של המחלה, שהינה כמובן תמיד דומיננטית בקרב ניצולי סרטן, הוא הדרך למציאת הפיתרון הטוב ביותר עבורה.

 

ביבליוגרפיה

  1. Hormone Replacement Therapy in Cancer Survivors - Review of the Literature. Deli T, Orosz M, Jakab A. 2020, Pathol Oncol Res, כרך 26(1), עמ' 63‐78.
  2. management of menopausal symptoms. ACOG Practice Bulletin No. 141. 2014, Obstet Gynecol, כרך 123(1), עמ' 202-16.
  3. IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Baber RJ, Panay N, Fenton A, Apr, IMS Writing Group. 2016, Climacteric, Vol. (2), pp. 109–150.
  4. Guideline Development Group for Menopause: Diagnosis and Management (NICE Clinical Guideline No. 23) Diagnosis and Management of Menopause: The National Institute of Health and Care Excellence (NICE) Guideline. Lumsden MA, Davies M, Sarri G. 2016, JAMA Intern Med, כרך 176(8), עמ' 1205–1206.
  5. Age at menopause, cause-specific mortality and total life expectancy. . Ossewaarde ME, Bots ML, Verbeek AL, Peeters PH, van der Graaf Y, Grobbee DE, van der Schouw YT. 2005;, Epidemiology. , כרך 16(4), עמ' :556–562.
  6. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. North American Menopause Society. 2018;, Menopause. , כרך 25, עמ' 1362–1387.
  7. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and response to recent evidence. Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS. 2004 Jan 7;, JAMA. , כרך 291(1), עמ' 47-53.
  8. Coping with menopausal symptoms: An internet survey of Belgian postmenopausal women. Depypere H., Pintiaux A., Desreux J., Hendrickx M., Neven P., Marchowicz E., Albert V., Leclercq V., Branden S.V.D., Rozenberg S. 2016;, Maturitas. , כרך 90, עמ' 24–30. .
  9. Spanish post-menopausal women’s viewpoints on hormone therapy. . Castelo-Branco C., Ferrer J., Palacios S., Cornago S., Peralta S. 2007;, Maturitas. , כרך 56, עמ' 420–428.
  10. Estrogen receptor β upregulated by lncRNA-H19 to promote cancer stem-like properties in papillary thyroid carcinoma. . Li M, Chai HF, Peng F, Meng YT, Zhang LZ, Zhang L, Zou H, Liang QL, Li MM, Mao KG, Sun DX, Tong MY, Deng ZQ, Hou ZJ, Zhao Y, Li J, Wang XC, Lv SS, Zhang QQ, Yu X, Lam EW, Liu Q, Cui XN, Xu J. 2018, Cell Death Dis. , כרך ;9(11), עמ' 1120. .
  11. Estrogen receptor subtype expression and regulation is altered in papillary thyroid cancer after menopause. . Rubio GA, Catanuto P, Glassberg MK, Lew JI, Elliot SJ. 2018;, Surgery., כרך 163(1), עמ' 143-149.
  12. Bisphenol A and estrogen induce proliferation of human thyroid tumor cells via an estrogen-receptor-dependent pathway. . Zhang Y, Wei F, Zhang J, Hao L, Jiang J, Dang L, Mei D, Fan S, Yu Y, Jiang L. 2017;, Arch Biochem Biophys., כרך 633, עמ' :29–39.
  13. Immunohistochemical expression of ER-α and PR in papillary thyroid carcinoma. Eldien MMS, Abdou AG, Rageh T, Abdelrazek E, Elkholy E. 2017;, Ecancermedicalscience. , כרך 748, עמ' 11.
  14. Estrogen receptor β ligation inhibits Hodgkin lymphoma growth by inducing autophagy. . Pierdominici M, Maselli A, Locatelli SL, Ciarlo L, Careddu G, Patrizio M, Ascione B, Tinari A, Carlo-Stella C, Malorni W, Matarrese P, Ortona E. 2017, Oncotarget. , כרך ;8(5), עמ' 8522–8535.
  15. Misdorp W. The occurrence of estrogen and progestin receptors and anti-estrogen binding sites (AEBS) in canine non-Hodgkin's lymphomas. Teske E1, Besselink CM, Blankenstein MA, Rutteman GR. 1987;, Anticancer Res., כרך 7(4B), עמ' 857–860.
  16. Spectrum of meningioma with special reference to prognostic utility of ER,PR and Ki67 expression. . Mukhopadhyay M, Das C, Kumari M, Sen A, Mukhopadhyay B, Mukhopadhyay B. 2017;, J Lab Physicians. , כרך 9(4), עמ' 308–313.
  17. Progesterone Receptor Is Responsible for Benign Biology of Skull Base Meningioma. . Kuroi Y, Matsumoto K, Shibuya M, Kasuya H. 2018;, World Neurosurg. , כרך 118, עמ' e918–e924.
  18. Hepatocyte-generated 27-hydroxycholesterol promotes the growth of melanoma by activation of estrogen receptor alpha. . Tian W, Pang W, Ge Y, He X, Wang D, Li X, Hou H, Zhou D, Feng S, Chen Z, Yang Y. 2018;, J Cell Biochem. , כרך 119(3), עמ' 2929–2938.
  19. Oestrogen and progesterone receptors in melanoma and nevi: an immunohistochemical study. . Dika E, Fanti PA, Vaccari S, Capizzi E, Degiovanni A, Gobbi A, Piraccini BM, Ribero S, Baraldi C, Ravaioli GM, Fiorentino M, Patrizi A. 2017;, Eur J Dermatol. , כרך 27(3), עמ' 254.
  20. Estrogen Receptor Beta-Mediated Modulation of Lung Cancer Cell Proliferation by 27-Hydroxycholesterol. Hiramitsu S, Ishikawa T, Lee WR, Khan T, Crumbley C, Khwaja N, Zamanian F, Asghari A, Sen M, Zhang Y, Hawse JR, Minna JD, Umetani M. 2018, Front Endocrinol (Lausanne) , כרך 9, עמ' ;470.
  21. Cytoplasmic expression of estrogen receptor β may predict poor outcome of EGFR-TKI therapy in metastatic lung adenocarcinoma. Ding X, Li L, Tang C, Meng C, Xu W, Wei X, Guo Z, Zhang T, Fu Y, Zhang L, Wang X, Lin L, Liang J. 2018;, Oncol Lett. , כרך 16(2), עמ' 2382–239.
  22. Prognostic value of estrogen receptor α and estrogen receptor β in gastric cancer based on a meta-analysis and The Cancer Genome Atlas (TCGA) datasets. . Ge H, Yan Y, Tian F, Wu D, Huang Y. 2018;, Int J Surg. , כרך 53, עמ' 24–31.
  23. Estrogen receptor expression in chronic hepatitis C and hepatocellular carcinoma pathogenesis. . Iyer JK, Kalra M, Kaul A, Payton ME, Kaul R. 2017;, World J Gastroenterol. , כרך 23(37), עמ' 6802–6816.
  24. Progesterone receptor membrane component 1 as a potential prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma. Tsai HW, Ho CL, Cheng SW, Lin YJ, Chen CC, Cheng PN, Yen CJ, Chang TT, Chiang PM, Chan SH, Ho CH, Chen SH, Wang YW, Chow NH, Lin JC. 2018 Mar , World J Gastroenterol, כרך 14;24(10), עמ' 1152-1166.
  25. Hormone Replacement Therapy in Cancer Survivors – Review of the Literature . T Deli, M Orosz, A Jakab. 2020; , Pathol Oncol Res. , כרך 26(1), עמ' 63–78.
  26. Progesterone-Mediated Non-Classical Signaling. . Garg D, Man Ng SS, Baig KM, Driggers P, Segars J. 2017;, Trends Endocrinol Metab., כרך 28(9), עמ' 656–668.
  27. American Cancer Society. . [מקוון] (2016) Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta: American Cancer Society https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2016/cancer-facts-and-figures-2016.pdf.
  28. Menopausal symptoms in young survivors of breast cancer: a growing problem without an ideal solution. . Murthy V, Chamberlain RS. 2012;, Cancer Control. , כרך 19(4), עמ' 317–329.
  29. Estrogen replacement therapy after localized breast cancer: clinical outcome of 319 women followed prospectively. . Vassilopoulou-Sellin R, Asmar L, Hortobagyi GN, Klein MJ, McNeese M, Singletary SE, Theriault RL. 1999;, J Clin Oncol. , כרך 17(5), עמ' 1482–1487.
  30. HABITS steering and data monitoring committees HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. . Holmberg L, Anderson H,. 2004;, Lancet. , כרך 363(9407), עמ' 453–455.
  31. Relationship between epidemiologic risk factors and breast cancer recurrence. . Brewster A, Do KA, Thompson PA, Hahn KA, Sahin AA, Cao Y, Stewart MM, Murray JL, Hortobagyi GN, Bondy ML. 2007;, J Clin Oncol. , כרך 25(28), עמ' 4438–4444.
  32. Hormone Replacement Therapy: An Increased Risk of Recurrence and Mortality for Breast Cancer Patients? . Lupo M, Dains JE, Madsen LT. 2015;, J Adv Pract Oncol. , כרך 6(4), עמ' 322–330.
  33. The Effects of Tibolone in Older Postmenopausal Women. . Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, Mol-Arts M, Kloosterboer L, Mosca L, Christiansen C, Bilezikian J, Kerzberg EM, Johnson S, Zanchetta J, Grobbee DE, Seifert W, Eastell R, Trial Investigators LIFT. 2008;, N Engl J Med. , כרך 359(7), עמ' 697–708.
  34. Tibolone increases bone mineral density but also relapse in breast cancer survivors: LIBERATE trial bone substudy. . Bundred NJ, Kenemans P, Yip CH, Beckmann MW, Foidart JM, Sismondi P, Schoultz B, Vassilopoulou-Sellin R, Galta RE, Lieshout EV, Mol-Arts M, Planellas J, Kubista E. 2012;, Breast Cancer Res. , כרך 14(1), עמ' R13.
  35. LIBERATE Study Group Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou-Sellin R, Yip CH, Egberts J, Mol-Arts M, Mulder R, van Os S, Beckmann MW,. 2009;, Lancet Oncol. , כרך 10(2), עמ' 135–146.
  36. Current overview of the management of urogenital atrophy in women with breast cancer. . Pruthi S1, Simon JA, Early AP. 2011;, Breast J. , כרך 17(4), עמ' 403–408.
  37. Hormone replacement therapy after a diagnosis of breast cancer: Cancer recurrence and mortality. . Durna EM1, Wren BG, Heller GZ, Leader LR, Sjoblom P, Eden JA. 2002;, Med J Aust. , כרך 177(7), עמ' 347–351.
  38. Hormone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial. Fahlen M, Fornander T, Johansson H, Johansson U, Rutqvist LE, Wilking M, von Schoultz E. 2013;, Eur J Cancer. , כרך 52, עמ' 49-59.
  39. Estrogen replacement therapy in breast cancer survivors: A matched-controlled series. . Decker DA, Pettinga JE, VanderVelde N, Huang RR, Kestin L, Burdakin JH. 2003;, Menopause. , כרך 10(4), עמ' 277–285.
  40. Breast cancer survival and hormone replacement therapy: A cohort analysis. . DiSaia PJ, Brewster WR, Ziogas A, Anton-Culver H. 2000;, Am J Clin Oncol. , כרך 23(6), עמ' 541–545.
  41. BRCA carriers, prophylactic salpingo-oophorectomy and menopause: clinical management considerations and recommendations. Finch A, Evans G, Narod SA. 2012;, Women's Health (Lond) , כרך 8(5), עמ' 543–555.
  42. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group Hormone Replacement Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk Among BRCA1 Mutation Carriers. . Kotsopoulos J, Gronwald J, Karlan BY, Huzarski T, Tung N, Moller P, Armel S, Lynch HT, Senter L, Eisen A, Singer CF, Foulkes WD, Jacobson MR, Sun P, Lubinski J, Narod SA,. 2018;, JAMA Oncol. , כרך 4(8), עמ' 1059–1065.
  43. The Women’s Health Initiative Hormone Therapy Trials: Update and Overview of Health Outcomes During the Intervention and Post-Stopping Phases. . Manson J.E., Chlebowski D.R.T., Stefanick M.L., Aragaki M.A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L., Anderson G., Howard B.V., Thomson C.A., LaCroix A.Z., et al. 2013;, JAMA. , כרך 13, עמ' 1353–1368.
  44. Menopausal hormone therapy and cancer risk: An overestimated risk? . Simin J., Tamimi R., Lagergren J., Adami H.-O., Brusselaers N. 2017;, Eur. J. Cancer. , כרך 84, עמ' 60–68.
  45. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Collaborators., Beral V. Million Women Study. 2007;, Lancet. , כרך 369, עמ' 1703–1710.
  46. Individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Collaborative Group On Epidemiological Studies of Ovarian Cancer Menopausal hormone use and ovarian cancer risk. s.l. : Lancet., 2015, Vol. 385.
  47. Hormone therapy for ovarian cancer survivors: systematic reviewand meta-analysis. . Pergialiotis V, Pitsouni E, Prodromidou A, Frountzas M, Perrea DN, Vlachos GD. 2016;, Menopause, כרך 23(3), עמ' 335–342.
  48. Reproductive factors and epithelial ovarian cancer survival in the EPIC cohort study. . Bešević J, Gunter MJ, Fortner RT, Tsilidis KS, Weiderpass E, Onland-Moret NE, Dossus L, Tjønneland A, Hansen L, Overvad K, Mesrine S, Baglietto L, Clavel-Chapelon F, Kaaks R, Aleksandrova K, Boeing H, Trichopoulou A, Lagiou P, Bamia C, Masala G, Agnoli C,. 2015, Br J Cancer , כרך 113(11), עמ' 1622-1631. .
  49. (2015) Adjuvant hormone therapy may improve survival in epithelial ovarian cancer: results of the AHT randomized trial. . Eeles RA, Morden JP, Gore M, Mansi J, Glees J, Wenczl M, Williams C, Kitchener H, Osborne R, Guthrie D, Harper P, Bliss JM. 2015 Dec , J Clin Oncol , כרך 33(35), עמ' 10.
  50. Parity, infertility, oral contraceptives, and hormone replacement therapy and the risk of ovarian serous borderline tumors: A nationwide case-control study. . Rasmussen E.L.K., Hannibal C.G., Dehlendorff C., Baandrup L., Junge J., Vang R., Kurman R.J., Kjaer S.K. 2017, Gynecol. Oncol. , כרך 144, עמ' 571–576.
  51. Menopausal hormone therapy in cancer survivors: A narrative review of the literature. . Kuhle CL, Kapoor E, Sood R, Thielen JM, Jatoi A, Faubion SS. 2016, Maturitas. , כרך 86, עמ' 92-96.
  52. Treatment of climacteric symptoms in survivors of gynaecological cancer. Biglia N, Bounous VE, Sgro LG, D'Alonzo M, Gallo M. 2015, Maturitas. , כרך 82(3), עמ' 296–298.
  53. Management of menopausal symptoms in women with gynecologic cancers. . Del Carmen MG, Rice LW. 2017, Gynecol Oncol. , כרך 146(2), עמ' 427–435 .
  54. The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PLoS ONE. . Roura E., Travier N., Waterboer T., De Sanjosé S., Bosch F.X., Pawlita M., Pala V., Weiderpass E., Margall N., Dillner J. 2016, עמ' 11:e0147029.
  55. Does immediate hormone replacement therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors? . Ayhan A, Taskiran C, Simsek S, Sever A. 2006, Int J Gynecol Cancer. , כרך 16(2), עמ' 805–808.
  56. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study. Suriano KA, McHale M, McLaren CE, Li KT, Re A, DiSaia PJ. 2001, Obstet Gynecol. , כרך 97(4), עמ' 555–560.
  57. Gynecologic Oncology Group Study Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology group study. . Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM, Bell J, Mannel RS,. 2006, J Clin Oncol. , כרך 24(4), עמ' 587–592.
  58. Effects of hormone replacement therapy on the rate of recurrence in endometrial cancer survivors: a meta-analysis. . Shim SH, Lee SJ, Kim SN. 2014, Eur J Cancer. , כרך 50(9), עמ' 1628–1637.
  59. Harm or benefit of hormone replacement in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma: single centre experience with 10 cases and review of literature. . Pink D, Lindner T, Mrozek A, Kretzschmar A, Thuss-Patience PC, Dörken B, Reichardt P. 2006, Gynecol Oncol. , כרך 101(3), עמ' 464–469.
  60. Estrogen and progesterone receptor expression in uterine and extrauterine leiomyosarcomas: an immunohistochemical study. . Kelley TW, Borden EC, Goldblum JR. 2004, Appl Immunohistochem Mol Morphol., כרך 12(4), עמ' 338–341.
  61. Prognostic factors and survival in 1396 patients with uterine leiomyosarcomas: emphasis on impact of lymphadenectomy and oophorectomy. Kapp DS, Shin JY, Chan JK. 2008, Cancer. , כרך 112(4), עמ' 820–830.
  62. Estrogen therapy in gynecological cancer survivors. . F., Guidozzi. 2013, Climacteric. , כרך 16(6), עמ' 611–617.
  63. (2010) Hormone replacement after gynaecological cancer. . Singh P, Oehler MK. 2010 Mar;, Maturitas , כרך 65(3), עמ' 190-197.
  64. Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment. . E., Ploch. 1987, Gynecol Oncol , כרך 26(2), עמ' 169-177.
  65. Hormonal factors in vulvar cancer. A case–control study. . Sherman KJ, Daling JR, McKnight B, Chu J. 1994, J Reprod Med. , כרך 39(11), עמ' 857–861.
  66. Risk factors for invasive squamous cell carcinoma of the vulva and vagina--population-based case-control study in Denmark. Madsen BS1, Jensen HL, van den Brule AJ, Wohlfahrt J, Frisch M. 2008, Int J Cancer. , כרך 122(12), עמ' 2827–2834.
  67. Adenocarcinoma of the vaginal vault following prolonged unopposed estrogen hormone replacement therapy. Somoye GO, Gull S. 2005, J Obstet Gynaecol, כרך 25(2), עמ' 220–221.
  68. Age at menopause as a risk factor for cardiovascular mortality. van der Schouw YT, van der Graaf Y, Steyerberg EW, Eijkemans JC, Banga JD. 1996, Lancet, כרך 347(9003), עמ' 714–718.
  69. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, Rees M. 2013, Climacteric, כרך 16(2), עמ' 203–204.
  70. A case-control study of reproductive factors and risk of lymphomas and myelomas. . Tavani A, Pregnolato A, La Vecchia C, Franceschi S. 1997, Leuk Res, כרך 21(9), עמ' 885–888.
  71. Reproductive factors and risk of intermediate-or high-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphoma in women. . Nelson RA, Levine AM, Bernstein L. 2001, J Clin Oncol. , כרך 19(5), עמ' 1381–1387.
  72. In vitro secretion of cytokines by human bone marrow: effects of age and estrogen status. . Cheleuitte D, Mizuno S, Glowacki J. 1998, J Clin Endocrinol Metab. , כרך 83(6), עמ' 2043–2051.
  73. Hormone therapy for premature ovarian insufficiency patients with malignant hematologic diseases. . Yang X, Wang C, He X, Wei J, Wang Y, Li X, Xu LP. 2017, Climacteric. , כרך 20(3), עמ' 268–273.
  74. Estrogen-progestin therapy in women after stem cell transplant: our experience and literature review. . Tauchmanovà L, Selleri C, De Rosa G, Sammartino A, Di Carlo C, Musella T, Martorelli C, Lombardi G, Rotoli B, Nappi C, Colao A. 2007, Menopause. , כרך 14(2), עמ' 320.

 

 

לכל החדשות