גיל המעבר והשד

סרטן השד והטיפול ההורמונלי

סרטן שד הינו הסרטן השכיח ביותר בקרב נשים והשני לאחר סרטן הריאות הגורם לתמותה מסרטן בנשים. כיום הסיכון במהלך שנות חייה של האישה לחלות בסרטן שד פולשני הינו בשיעור של 10%. על פני שנות החיים ישנה עליה בסיכון לחלות בסרטן שד והסיכון גבוה יותר בנשים עם כניסה מאוחרת למנופאוזה. כריתת שחלות מוקדמת מורידה את הסיכון לחלות. לאחרונה ישנה ירידה בסיכון לתמותה מסרטן שד הנתרמת בחלקה לגילוי מוקדם, שימוש נרחב באמצעי הדמיה כגון ממוגרפיה לאוכלוסיות בסיכון  והרחבת ההסברה והמודעות בנושא. בתוצאה משילוב כל הגורמים ישנה ירידה בתמותה ועליה בהישרדות המחלה.

הסיבה העיקרית שבגינה נשים בגיל מעבר אינן נוטלות טיפול הורמונלי חלופי הינה הפחד מהופעת סרטן השד. ישנן עבודות אפידמיולוגיות רבות המראות אפשרות לעליה מסוימת קטנה בסיכון לסרטן שד הקשורה עם שימוש ממושך של מעל 5 שנים בטיפול הורמונלי חלופי. ברם הערכת הסיכון האישי הנתפס על ידי המטופלת הינו גבוה הרבה יותר, דבר המתבטא בשיעור היענות נמוך בנשים ליטול טיפול זה למרות השיפור הניכר באיכות חייהן ובבריאותן עקב היתרונות המרובים אינספור במתן טיפול הורמונלי חלופי לנשים סימפטומטיות בגיל המעבר, גם לאחר קבלת הסבר מפורט מהרופא ומרשם.

קושי בהבנת הקשר בין אסטרוגן אנדוגני לסרטן השד גובר לאור נוכחות קולטנים של  הורמוני המין, בתוך רקמת השד. כתוצאה מכך ריכוז האסטרוגן בשד כפי שנמדד בווריד השד גבוה פי 20-7 מרמתו בדם הפריפרי. פרט זה גם מסביר את היעילות של מעכבי ארומטז בטיפול בסרטן השד. אם ריכוז האסטרוגן התוך תאי נקבע ע"י התא לא ברור קשר הגומלין בין טיפול הורמונלי תרופתי, לרמת האסטרוגן בשד, ולתרומתו על התמרה ממאירה או האצה בצמיחת גידול קיים. השפעתו של הפרוגסטרון על השד ברורה עוד פחות.

סקירה נרחבת של מחקרים רבים בספרות הראתה שנשים שמשתמשות כעת בטיפול הורמונלי חלופי הינן בעלות תוספת סיכון של 1.2 לפתח סרטן שד (כתוספת של חצי אחוז לשנה). הסיכון עולה בשימוש ממושך של מעל 5 שנים. נשים שהשתמשו בטיפול הורמונלי חלופי וחלו בסרטן שד המחלה הייתה יותר ממוקדת ולא מפושטת, הגילוי היה מוקדם יותר ולא הייתה עליה בסיכון לתמותה אלא נהפוך הוא. נשים שהשתמשו בעבר בטיפול הורמונלי חלופי והפסיקו אינן יותר בסיכון מוגבר לחלות בסרטן שד. דבר המחזק את המסקנה שטיפול הורמונלי חלופי אינו גורם להיווצרות תאים סרטניים אלא יתכן והוא מאיץ את הופעת הגידול הקיים בשד (פרומוטור).

תוספת הסיכון לסרטן שד לנשים הנוטלות טיפול הורמונלי הוא של 2 נשים מ-1,000 לאחר 5 שנים ושל 6 נשים לאחר 10 שנים של נטילת ההורמונים.

רוב המחקרים התצפיתית והרנדומליים  מראים שמתן טיפול הורמונלי חלופי המכיל אסטרוגן בלבד כמעט ואינו  את הסיכון מול טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון ,ההשפעה המיוחדת של הפרוגסטרון הודגמה במחקרים רבים  ונמצא כי התוספת של מדרוכסי-פרוגסטרון-אצטט לפרמרין אחראית על העלייה הקטנה ה"כמעט" סטטיסטית בשכיחות המחלה. העלייה בסיכון התגלתה רק אצל נשים שנטלו טיפול הורמונלי לפני השתתפותן במחקר, מה שתומך בתיאורית "משך הטיפול" שהתגלתה במחקרים התצפיתיים. מסתבר כי גם לאופן ולמשך לקיחת ההורמונים יכולה להיות השפעה על שכיחות סרטן השד.
גם לסוג הפרוגסטרון יש כנראה השפעה, בשימוש בפרוגסטרון טבעי הסיכון כנראה יותר נמוך יותר. 

השפעת משך הטפול ההורמונלי החלופי

שני מחקרים נרחבים שפורסמו בשנים האחרונות מצביעים על היעדר סיכון לסרטן שד בטיפול הורמונלי חלופי באסטרוגן עם פרוגסטרון לטווח קצר. בשלושת השנים הראשונות, אך עם עלייה בסיכון לאחר מכן. לעומת זאת, לא נמצאה עלייה בטיפול באסטרוגן בלבד (סיכון 1.02 מול 1.26 בטיפול משולב של אסטרוגן עם פרוגסטרון). החוקרים מפינלנד מציינים כי העלייה בסיכון לסרטן שד בטיפול המשולב באסטרוגן עם ופרוגסטרון, באה לביטוי רק לאחר 4 שנים ויותר והסיכון המחושב לגילאים הוא 9 נשים מתוך 1,000 משתמשות לעומת 3 מ-1,000 באלו שאינן נוטלות טיפול הורמונלי כלל.

לסיכום, הקשר בין סרטן שד והורמונים גורם פחד ורתיעה מהטיפול ההורמונלי החלופי בקרב נשים, אך יתרה מזאת, הנושא שנוי במחלוקת גם בקרב רופאים. מסקירת הספרות מסתבר שלאישה הבודדת, כפרט, תוספת הסיכון לסרטן השד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון אינה משמעותית - 8 נשים מתוך 1,0000 בשנה - עם ירידה בסיכון בטיפול באסטרוגן בלבד. על כן, אין לפסול את הטיפול ההורמונלי החלופי על הסף, כפי שנוהגים חלק מהרופאים. יש להקדיש זמן ולהסביר לאישה את המשמעות של הטיפול ההורמונלי בגיל המעבר, את יתרונותיו והסיכונים הכרוכים בו, תוך התייחסות לסיפור המשפחתי, לדרגת הסבל מתסמיני גיל המעבר ולאפשרות לגרום לשיפור באיכות חייה באמצעות הטיפול. הדעה המקובלת כיום, כפי שבאה לידי ביטוי גם בהמלצות של האיגוד הצפון אמריקאי למנופאוזה (ה-(NAMS והאיגוד הבינ"ל למנופאוזה (IMS), הינה להתחיל טיפול הורמונלי חלופי לאישה הסובלת מתסמיני גיל המעבר, בתקופה הסמוכה לסיום מחזור הווסת, במינון הנמוך המתאים לאישה, ולטווח שבין 3-5 שנים - פרק הזמן שבו לא נצפתה עלייה משמעותית בסרטן השד ברוב העבודות. לאחר תקופה זו מומלץ לנסות ולהפסיק את הטיפול. והיה אם האישה תמשיך לסבול מתופעות גיל המעבר, יש מקום להמשך הטיפול, לאחר הסבר חוזר בכל שנה על הסיכונים הנובעים מכך. כל מקרה יבחן לגופו והשיקול על המשך הטיפול או הפסקתו, ייעשה ביחד על המשך הטיפול או הפסקתו, ייעשה ביחד עם כל אישה במאזן תועלת-סיכון.

ד"ר רוית נחום

הקשר ההורמונלי לסרטן שד

הטיפול באסטרוגן בלבד נמצא כמוריד שכיחות סרטני השד. התוספת של הפרוגסטרון לאסטרוגן בנשים עם רחם, למניעת סרטן הרירית הרחם, הוא שהעלה שכיחות סרטן השד (מחקר בריאות הנשים הגדול WHI). פרוגסטרון  טבעי, כזה הנוצר בשחלות, לא נספג במערכת העיכול. פשוט מתפרק ומופרש. ולכן חייבים ליצר אותו באופן סינטטי עם שינויים במבנה המולקולארי שלו, תוך שמירה על הפעילות הביולוגית שלו (הגנה על רירית הרחם). ואלו הם הפרוסטאטיבים, הורמוני הפרוגסטרון הסינטטיים המצויים כיום בשימוש קליני. קל ליצר אותו מעבדתית, וכיום נמצאים למעלה משמונים סוגי פרוגסטאטיבים בשימושים קליניים.

נמצא שלכל אחד ואחד מאותם פרוגסטאטיבים ישנם תכונות ביולוגיות ספציפיות רק לאותה מולקולה. נמצא שישנם פרוגסטאטיבים המעודדים שגשוג של תאי סרטן רדומים ברקמת השד, בו בזמן שאחרים או לא משפעים עליהם כלל או אפילו מדכאים אותם. הפרוגסטאטיב בו השתמשו במחקר בריאות הנשים הגדול (ונקרא מדרוקסי-פרוגסטרון-אצטאט) שייך לקטגוריה של התכשירים המעודדים התפתחות של תאי סרטן שד רדומים ואפילו מונע חלק מההשפעה המיטיבה של אסטרוגן בהגנה על השד מפני סרטן.

ברור ששימוש בהורמון לא נכון מביא לתוצאה לא רצויה !

מאז הפרוגסטאטיב האמור הוצא משימוש קליני בגיל המעבר והוחלף ע"י דור שלם וחדש של תכשירים שכולם נבדקו לגבי השפעתם על רקמת השד לפני שאושרו לשימוש. במקביל החלו לפתח גם תכשירי שאינם בדיוק פרוגסטאטיבים אבל להם פעולה טובה כמו פרוגסטרון מבחינת הגנה על רירית הרחם ללא ההשפעה המזיקה של חלק מהפרוגסטאטיבים על השד.

השימוש הקליני כיום במגוון התכשירים ההורמונאליים הקיימים, והשונים אחד מהשני בסוגי הפרוגסטאטיב, האסטרוגן, דרך המתן (דרך העור, דרך הפה, התקן הורמונאלי ישירות לחלל הרחם, נרתיקי וכ'ו) מאפשר לרופאי גיל המעבר להתאים באופן אינדיבידואלי לכל אחת ואחת הטיפול ההולם לה. לדוגמא- מבנה שדיים צפוף וציסטי מחייב התייחסות אחרת וספציפית. שרירנים ברחם מחייבים התייחסות אינדיבידואלית ועוד.

עבודות קליניות רבות היקף על עשרות אלפי נשים הלוקחות טיפולי הורמונאליים כל החיים, בעיקר מארצות סקנדיביה, מאוששות את הממצאים המעבדתיים ומוכיחות בטיחות יחסית של אותם הורמונים חדשים בכל הנוגע לשכיחות של סרטני שד. ואפילו יש כיום עבודות המראות שלאחר החלמה מסרטן שד ניתן להחזיר לחלק מהנשים טיפולים הורמונאליים שיקלו עליהן מפני תסמיני גיל המעבר כגון גלי החום הפרעות שינה ועוד.

לסיכום-
הידע הנרחב והמעמיק ברמות ספציפיות וייחודיות, עד לרמה מולקולארית וגנטית שיש בידינו כיום מאפשר לנו התאמה אישית של טיפול הורמונאלי חלופי לכל אחת ואחת תוך הימנעות משימוש באותם הורמונים שנקשרו בעבודות מחקריות וקליניות כתורמים להתפתחות מהירה יותר של תאי סרטן קיימים ( ולא גורמים להשתנות סרטנית כפי שחששו בעבר). וזה מאפשר לנו כיום לא להגביל את משך לקיחת ההורמונים למספר שנים בלבד. נזכור שהטיפול ההורמונאלי כיום נותן איכות חיים טובה יותר ואפילו הפחתה במחלות כגון אוסטיאופורוזיס ועוד.

פרופ' איתן פאר